1．選擇性代謝寡單體技術平臺簡介

選擇性代謝寡單體技術平臺（Selective Metabolites Compound Drug ，SMCD)是一種通過檢測藥物在體內的代謝產物來開發新藥的技術平臺。中藥的治療價值已經得到了世界的廣泛認可，但在西方仍很難打入主流藥品市場，原因在於傳統中藥常是多種化合物的組方，化學成分和藥效不明確。正是由于傳統中藥化學成分的高度複雜性，阻礙了傳統中藥融入西方現代主流醫學。

現今已知，許多中藥的藥效通常是通過其在體內的代謝產物來發揮的。受此啟發，天馬葯業集團成功開發了選擇性代謝寡單體技術平臺（簡稱“SMCD”技術）。SMCD技術基於兩個基本原理：1）在中藥複雜的化學成分中，只有被吸收入血的成分是可能起作用的；2）吸收入血的中藥成分有相互協同的作用，這種協同作用是中藥作用多靶向性的藥理基礎。

該技術是從分析研究口服中藥之後體內血中或靶器官中中藥成分的代謝產物入手，然后，以中藥材料為原料，將這些代謝產物在體外重新轉化合成、分離、組合、并優化，並在細胞和動物上研究其藥理作用，經過藥效篩選優化后，組成一個新型複合藥物。這種藥物具有穩定的、已知的和標準化的化學組方、明確的藥理作用機制、良好的生物利用度，可以起到比傳統中藥更優的藥效。利用“選擇性代謝寡單體”技術還可以發現單分子的新化學實體，把篩選的先導化合物作為候選藥物進行新藥開發。“選擇性代謝寡單體”技術平臺是一種有效的中藥現代化方法，其關鍵技術已於2004年申請專利。

SMCD的理論基礎具有以下內涵：（一）目前中藥新藥的研究更注重于複方的作用，注重複方中各成分的比例和實際的臨床療效，而不是某種有效成分的含量有多高。通過複方中的各成分合理的配伍達到增效減毒的的作用。因此SMCD對藥理學機制明確的中藥成分單體進行有效地優化組合，利用它們之間的協同作用來充分發揮其多靶點、多重機制的藥理特點，進而達到增加療效的目的。（二）SMCD概念要求複方中的有效成分必須有著清晰的化學結構、能定性定量並且能進行現代醫藥工業化的生產，有完善的質量控制，產品質量符合國際標準。（三）SMCD 要求主要的構成單體必須符合藥物藥代動力學的原理，充分地瞭解其吸收、分佈和代謝的規律；另外，要採用現代科學方法，闡明各單體這些活性成分與作用靶點之間的相互關係以及各單體之間的相互關係，做到真正的“安全、有效、可控、穩定”。（四）“藥物臨床療效好才是硬道理”，SMCD 倡議徹底改變中藥新藥開發過程中在中藥研製和審評中重基礎研究輕臨床研究的現象，將中藥新藥的臨床實驗放在新藥開發的中心地位。

2. 選擇性代謝寡單體技術平臺在產業化中的應用

如何將中醫藥學的整體、系統治療的觀點及其精華複方的概念應用到當今中草藥的開發與現代化上，是一個尚待解決的難題。究其原因，傳統中藥包括中成藥本身也有許多固有問題，例如成分複雜、有效組分的生化性質不明、藥物的化學成分無法穩定和定量化，以及對於藥物中有效組分的吸收、分佈、和代謝無法做到定性定量等等。這些問題的存在極大地妨礙了傳統中藥走向世界，是中藥現代化的首先要解決的重要課題與難題。

基於以上的認識，“選擇性代謝性寡單體藥物”的新概念為目前中藥現代化與植物藥開發提供了新的方向與思路。這一技術把中醫藥學配伍、複方概念、以及多靶點及多重調節的藥理特點，和現代制藥標準及循證醫學原則有機地結合起來，將臨床證明有效的傳統中藥成分進行有選擇性地優化組合，為從植物中開發新藥和中醫現代化提供了強有力的工具。通過SMCD開發的新藥符合國際上通行的“安全、有效、可控、穩定”的質量標準。

科學研究已經證實，以人參為原料的中藥的藥效是通過各種皂甙的代謝產物的協同作用而綜合體現出來的。在SMCD技術平臺上，天馬藥業通過對人體血液中的人參皂甙代謝產物的深入研究，利用各種專利技術及專有技術，將五加科植物在人體中代謝產物在體外合成、優化、和組合，並按照國際標準研發出各種抗癌藥物及保健品，比如抗癌新藥科爾興SG2 與Pandimex（博迪克），以及科爾興系列保健品SG、SG40、AllerQ、RH 、Bioseng #1。大量實驗結果均表明，博迪克及科爾興SG2有效成分的混合物製劑在腫瘤治療上優於所組成的各個單體，更進一步支持了SMCD理論基礎的正確性。以上這些產品的開發都是SMCD技術平臺成功運用的實例，為中藥現代化與植物藥及保健品開發提供了新的思路和方法。

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1．提高口服製劑生物利用度技術平臺簡介

口服給藥方式是藥物或營養物最常用和最方便的給藥途徑，藥物口服後經過胃腸道的各種吸收方式，由胃腸道系統吸收進入血液。然而，從天然產物中開發的許多藥物或營養物，在開發其口服劑型時，由於這些藥物或營養物的理化特性（如親脂性或親水性、藥物的溶解度與溶解速度），以及受到胃腸道吸收過程中的許多不利因素（如PH值、胃腸液、胃腸蠕動、腸道菌群等）的影響，許多藥物或營養物在人體內的整體吸收率低、生物利用度較差，從而限制了藥物或營養物的療效和作用。

天馬公司發明的提高口服製劑生物利用度技術平臺（Oral Bioavailability Enhancement Technology，OBET)，經過實驗驗證，能夠達到理想的高生物利用度，為實現藥物療效提供了有力的保障。

提高口服製劑生物利用度技術通過改變口服藥物的吸收途徑來提高整體生物利用度。它包括一系列的組合物配方及其應用技術，使得藥物或營養物在被吸收前得到保護而不受胃腸環境液的影響和分解，能夠以藥物或營養物在原型和溶解的分子狀態下，在胃裏被大量吸收，從而減少或避免影響藥物在腸道吸收的各種制約因素。該方法通過將藥物或營養物溶解于有機溶媒中，然后加入抗酸保護劑來增強活性成分在胃酸環境下的穩定性，使得含有有效治療劑量的藥物或營養物不被胃液和腸道環境所分解、破壞、和析出。同時，根據OBET設計的劑型能夠使藥物主要在胃部大量被吸收，改變口服藥物或營養物大部分在腸道吸收的傳統途徑，極大地提高了口服藥物或營養物的整體吸收率和生物利用度，有效地提高了藥物的治療作用，其關鍵技術已於2005年申請專利。

提高口服製劑生物利用度技術包括一系列利用有機溶劑和其他處理方式來增強活性成分在胃酸環境下的穩定性。根據OBET設計的劑型確保了 活性成分以其完好的分子形式在胃部吸收進入血液，結果有效活性成分的藥理學作用得到了極大的提高。有關OBET的關鍵技術已申請了專利。

2．提高口服製劑生物利用度技術平臺在產業化中的應用

在天然植物中提取的藥用活性成分有相當一部分屬於皂苷及其代謝物，如人參皂苷、三七皂苷，以及達瑪烷苷元等。這些活性成分具有多種的藥理作用，并具有多靶向性的特點，已被廣泛用於治療各種疾病。然而，藥物的代謝動力學已經證實，這類皂苷類藥物，由於其特殊的理化特性，由常規方法制備的口服劑型內的有效成分容易在胃腸道內分解、破壞、和析出，使得這類藥物在人體內的整體吸收率差、生物利用度低，大大地限制了藥物的療效和作用。

加拿大天馬藥業集團公司經過多年研究，開發出獨特的OBET製劑方法，大大地提高了皂苷及苷元類藥物的口服生物利用度。比如脂溶性的苷元類化合物在胃裏，一旦遇到胃液便會結晶析出，完全不能被吸收，因此天馬藥業的科學家們對各種成分的配方進行優化組合，并設計了特有的助溶和保護配方，增加了皂苷及苷元在胃腸道內的穩定性，并且把藥物的吸收途徑由腸道轉移到胃，從而大大增加了皂苷和苷元類藥物的吸收利用度。為了證明OBET技術的有效性，我們把由OBET技術生產的制劑與其他的常規劑型作生物利用度比較。如下面的血藥濃度與時間分佈曲線圖所示：達瑪烷苷元的口服粉末膠囊吸收度最差；達瑪烷苷元口服液較粉末膠囊的吸收度稍有提高；通過OBET技術制備的達瑪烷苷元口服軟膠囊的生物利用度大大提高，在給藥40分鐘以后，血液中的藥物濃度甚至超過靜脈製劑的藥物濃度。因此，達瑪烷苷元的口服軟膠囊的生物利用度非常令人滿意，與常規口服劑型比較，吸收利用度提高60-70%，完全達到臨床用藥的要求。經過在這個技術平臺上，各種基礎實驗與臨床觀察表明，由OBET技術開發的達瑪烷苷元口服劑型達到了滿意的臨床療效。由此，天馬公司設計推出了抗癌新藥科爾興SG2 及科爾興系列保健品。

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1. 多肽分子藥物開發和臨床診斷檢測技術平臺的簡介

多肽分子藥物開發和臨床診斷檢測技術平臺（Peptide-chip High Throughput hit ，PEP-HIT)是根據蛋白質-蛋白質相互作用而設計，將已知蛋白陣列固定在載體上用來檢測相配對的未知蛋白的一種檢測技術。固定在載體上的蛋白質可以是抗體、抗原、受體、配體、酶底物以及蛋白結合因數等。這種新技術可以在一次實驗中檢測生物樣品中成百上千的蛋白質的相對豐度。其核心技術包括：與目標蛋白特異性結合的新型多肽分子設計、修飾和高純度合成；目標蛋白結合位元點的高精度、高通量多肽陣列晶片設計、合成；多肽間、多肽蛋白間反應檢測系統；抗體特異性表位元元發現系統；靶蛋白結合多肽發現系統；演算法和HELP系統；以及龐大的表位元元結合樣本庫和多肽分子樣本庫。這個PEP-HIT技術具有以下特點：

• 1. 高通量、系統化：一個檢測陣列上承載大量類型各異的多肽，非常容易地涵蓋產品中的眾多成分，超越傳統化學分析方法的局限。
• 2. 科學性、客觀性：產生明晰的定量分析結果和證據，擺脫經驗分析的主觀性和模糊性。
• 3. 高效率、低成本：數千多肽試劑一次檢測，要達到同樣結果，傳統分析方法在時間和費用上無法比擬。
• 4. 進行深度研究的堅實起點：中藥現代化的核心是對其有效成分的作用機制作出科學的解釋。利用多肽陣列技術在做品質鑒別的過程中，實際上已經在進行成百上千的蛋白-多肽反應試驗。產生反應的眾多已知多肽，每一種都可能成為打開藥物成分機制機理研究大門的鑰匙。

PEP-HIT技術平臺能有效地從患者生物樣本中找到疾病的特異性標記物，可以用於包括腫瘤在內的各種疾病的早期診斷。同時，PEP-HIT技術平臺能從眾多的藥物成分中篩選到起作用的物質，對新藥的設計和開發，以及針對性地進行個體治療都有用至關重要的意義。

2. 多肽藥物開發和臨床診斷檢測技術平臺在產業化中的應用

天馬屬下博肽科技採用這種獨特的蛋白多肽陣列設計技術平臺(PEP-HIT)，成功地用於蛋白間結合區域的檢測。博肽科技合成了SARS病毒全基因編碼所有蛋白的多肽片斷，在世界上首家發現了全部SARS病毒抗體特異性表位元。在該技術的基礎上，可以用于對SARS病毒疫苗和診斷製劑的開發。

在這個多肽技術平臺的基礎上，天馬博肽科技運用專有多肽樣本庫和生化反應軟體系統，成功地篩選出多個對愛滋病病毒複製有抑制作用的多肽。這些多肽能夠抑制HIV病毒的逆轉錄酶，并且具有高度特異性、高效、和低副作用的特點。目前，博肽科技已經設計出編碼這些多肽氨基酸的基因序列，並已經將該基因序列插入到一種稱為慢病毒的病毒載體中。用帶有多肽基因的慢病毒來感染愛滋病患者的幹細胞後，再將幹細胞注入回患者體內，從而機體能夠穩定地表達這些抗HIV病毒的多肽，改變T淋巴細胞對愛滋病毒的易感性，并抑制艾滋病病毒在T淋巴細胞內的繁殖，最終病人將可望對愛滋病毒完全清除而徹底治愈艾滋病。

與現有所有治療手段不同，基因治療是從根本上治癒愛滋病，理論上只需要一次治療，患者便不需要長期依賴藥物來控制和治療疾病。同時，上述手段也可以在高危人群中用作預防性治療，對HIV產生主動預防的作用。另外，基於該多肽的基因治療方法的成本將大大低於現有治療疫苗的開發和治療費用。博肽科技愛滋病多肽治療疫苗研製的關鍵技術和成果已遞交專利申請。

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1. 天馬藥業專有技術平臺簡介

天馬藥業除擁有上述公開的發明專利技術外，還有秘密的、不公開的專有技術，也就是專利技術以外的有關製造工藝以及產業技術的應用及知識，即技術秘密(Know-how)。專有技術作為國際技術貿易的主要指標，在現代知識產權制度下，是一種含有巨大經濟利益的財產權。天馬藥業的专有技术是天馬專利技術、技術秘密和專有權的有機結合，在申請專利的同時，採用Know-how方式对某些技術进行保密处理，这些技术秘密与上述專利技術共處於一个知识整体之中，即实施一項技術僅有專利技術是不能完全实现的，只有同時具有專有技術，才能使一項技術得以順利實施。

在“選擇性代謝寡單體”技術平臺中申報的美國、歐盟、新加坡專利【“NOVEL DAMMARANE SAPOGENINS, THEIR USE AS ANTI-CANCER AGENTS, AND A PROCESS FOR PRODUCING SAME 新型抗腫瘤藥物達瑪烷苷元化合物及其製備方法” (US6888014B2)，“PROTOPANAXADIOL AND PROTOPANAXATRIOL AND THEIR USE AS ANTI-CANCER AGENTS 用於治療癌症的藥物：原人參二醇苷元和原人參三醇苷元”(新加坡200302636-6)，“Ginsenoside chemotherapy人參皂苷類化療藥物”（加拿大 6759397），“GINSENOSIDE RH2 PRODUCTION PROCESS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, AND ITS USES THEREOF人參皂甙Rh2的製備方法，其藥物組合物及應用”（ 中國專利98100297），“SAPONINS AND SAPOGENINS FOR USE IN COMBINATION THERAPY FOR CANCER 用於治療癌症之皂甙或皂甙配基組合物”（PCT/CA03/00847），“治療癌症的藥物組合物和靜脈注射液及其應用” （中國200410075340.7），“以天然藥物代謝吸收後的成分為主體的藥物開發及製備”（中國200510024262.2）】，在其中的化學分離、藥物發現、化學組合、製備工藝優化和標準化過程中，均包含有重要的技術秘密，特別是體內代謝產物的體外化學製備工藝、組合物優化、純化生產等關鍵技術。實現了天然產物的代謝性寡單體在體外制備的大規模生產工藝，使得微量（萬分之一含量）有效組分的工業生產從成本和工藝上成為可能。天馬公司目前擁有原人參二醇苷元、原人參三醇苷元、以及PBD1226、PBD2131、PBD1370、PAM120、PBM110、PBM100等活性藥物成分的大規模生產專有技術。

另一方面，利用提高口服製劑生物利用度技術平臺的專利技術【“提高皂苷或苷元類藥物在胃內吸收的方法及其組合物” （中國200410084849.8），“一種改善藥物或營養物口服吸收的方法、配方及其應用”（中國200510067126.1）】，隱藏了許多高科技的技術秘密，這些技術秘密克服了水溶性藥物易受分解、酶解破壞、以及結晶析出的缺點，保持并穩定溶解藥物的分子狀態，并減少或避免了胃腸道對藥物吸收的各種制約因素，使得它們在胃裏被大量吸收，并縮小在腸道部位的吸收比例，進而增加了藥物的整體吸收率和生物利用度，最終實現原形藥物的藥理活性。

更重要的是，多肽分子藥物開發和臨床診斷檢測技術平臺中的多肽晶片質譜高通量分析系統的專有技術，使得天馬藥物在發現候選藥物、作用靶點篩選、以及臨床診斷中比別人更具時效性。

天馬的研發能力不僅使公司在專利技術上持續保持新穎性和生命力，而且專有技術獨享權使公司產品在市場上更具競爭力。

2．天馬藥業專有技術平臺在產業化中實踐

隱藏在三大技術平臺中的專有技術使天馬公司占領了新藥開發和市場拓展的制高點。在此優勢的指引下，天馬公司銳意進取、打破常規，“十年磨一劍”， 於2001年陸續向市場推出了科爾興SG、SG2、SG40、AllerQ、RH 、Bioseng #1和Pandimex 等產品。

天馬公司的專有技術保證了產品具有成分清晰、生物利用度高、作用可靠的優點，產品的療效得到了使用者的一致好評。例如科爾興SG2和Pandimex，由于它們優越的抗腫瘤作用，2006年，科爾興SG2 與Pandimex 通過了格魯吉亞共和國藥監部門的嚴格審批，成為新一代的抗癌藥物。目前在格魯吉亞市場推廣的這兩個產品，在腫瘤晚期和擴散的病人中，獲得了滿意的療效。病人的腫瘤縮小，有些甚至消失。同時，使用科爾興SG2和Pandimex后，病人對化療的耐受力顯著提高，化療的副作用也減輕甚至消失，機體的的免疫力也大大增強。2007年科爾興系列產品成功地通過加拿大衛生部NHPD 嚴格審查，獲相應產品批准文號，這是公司發展過程中里程碑式成果。這些成果的取得是不僅公司系列專利技術成果體現，更是“專有技術”成果具體體現。

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1. 選擇性代謝寡單體技術平臺在產業化中前景展望

抗癌新藥科爾興SG2 與Pandimex、以及科爾興系列保健品SG、SG40、AllerQ、RH、Bioseng #1都是選擇性代謝寡單體技術成功運用的典范，為中藥現代化與植物藥及保健品開發提供了借鑒。上述產品的有效成分均為皂苷及其代謝產物苷元，根據這一平臺技術可以將皂苷及苷元開發出十種以上的產品。該系列產品目前正在緊鑼密鼓地進行新藥或保健品審批，一旦被成功批准，保守地估計，市場份額應該在數十億美金以上。

SMCD 技術平臺不僅適合皂苷及苷元類，也同樣適合其他中草藥或植物中的有效成分，比如醌類化合物（以大黃、丹參、紫草為代表）；苯丙素類化合物（包括香豆素和木脂素，以北升麻、秦皮、前胡、連翹、細辛、五味子為代表）；黃酮類化合物（以槐花、黃芩、葛根、銀杏葉為代表）；萜類化合物和揮發油；三萜類化合物（以人參、甘草、柴胡為代表）；甾體類化合物（以麥冬、薤白、毛地黃、夾竹桃、羊角拗、牛黃、熊膽、蟾酥為代表）；生物鹼類（以麻黃、延胡索、黃連、洋金花、苦參、漢防己、馬錢子、烏頭、紫杉為代表）；鞣質以及其他成分。如果按照SMCD 平臺技術去研發這類新藥或保健品，市場份額將以數百億美金計。由此可見，該平臺技術市場應用前景非常巨大，將為公司創造巨額的利潤。

2．提高口服製劑生物利用度技術平臺在產業化中前景展望

提高口服製劑生物利用度技術平臺已經在科爾興系列產品中獲得了成功運用，與此類推，相同的技術平臺也可以用於其他植物藥或保健品開發。天然植物中其他的藥用活性成分如生物鹼和黃酮類化合物（大豆異黃酮、染料木素、銀杏內酯、蜂膠等），也都具有廣泛的藥用價值，可以用於製備治療各種疾病的藥物、健康食品或保健品等。這些藥用成分在理化性質上皂苷類相似，口服吸收劑型也會出現上述皂苷類藥物在吸收時遇到的瓶頸問題，因此，提高口服制劑生物利用度的技術完全可以推廣到其他的活性成分如黃酮類、和生物鹼類化合物。運用該技術平臺可以製備吸收率高和生物利用度高的各種口服製劑，極大地發揮藥物的療效。

應用提高口服制劑生物利用度技術開發的藥物、健康產品、營養產品、或功能食品的口服劑型可以應用於抗潰瘍、止痛、抗高血壓、抗生素、抗精神病藥、抗腫瘤藥、抗蕈毒堿、利尿劑、抗偏頭痛、抗病毒、消炎、鎮靜劑、抗糖尿病劑、抗抑鬱劑、抗組胺劑、抗寄生物、抗癲癇病、抗脂藥物等。這個技術充分發揮了天然藥材的功效，造福于民。

3．多肽藥物開發和臨床診斷檢測技術平臺在產業化中前景展望

天馬博肽科技專有的PEP-HIT技術平臺，包括演算法和HELP系統，可有效地從患者生物樣本中找到疾病特有的生物標記物,用於包括腫瘤在內的各種疾病的早期診斷。博肽科技的PEP-HIT平臺已在諸多領域取得研究成果，包括：抑制愛滋病病毒HIV的複製；抑制產生腫瘤多藥耐藥的P糖蛋白；抑制老年癡呆症神經纖維自結沉積；防止腦溢血以及阻止炎症反應時由於補體免疫機制造成的組織損害, 等等。

研究表明，P糖蛋白（P-glycoprotein, 簡稱 P-gp）是腫瘤產生多藥耐藥性的重要機制之一。 P糖蛋白的腫瘤多藥耐藥機制被發現以來，科學家一直在努力找尋P糖蛋白抑制劑，以期阻斷P糖蛋白的功能，從而逆轉腫瘤細胞多藥耐藥性來增進化療的效果。

天馬博肽科技在加拿大BC腫瘤研究中心有關P糖蛋白研究成果的基礎上，運用多肽陣列和高通量表位元樣本庫篩選系統(HELP)，成功發現了一系列對P糖蛋白具有阻斷作用的多肽。通過進一步篩選和試驗，其中效果最理想、毒副作用最低的多肽分子將被開發成為針對多種惡性腫瘤化療失效後的增敏和輔助藥物。一旦研發成功，市場份額將是以百億美元計。

中草藥、葡萄酒等生物產品對品質和成分特徵有極高的要求，但是由於是眾多成分組成的複雜混合物，同時多是依靠生物自然生長過程或發酵等自然方法生產，很難對成分有明晰的定性鑒別和準確的定量分析。多年來，對這些產品的真偽識別、品質檢測基本依靠經驗。使用傳統的化學分析方法，雖然可以對一種或少數幾種成分作出分析，但是混合物成分太過複雜，多數甚至還沒有被定性。除針對某種成分做功能性研究以外，傳統化學分析方法由於成本和速度的局限，一直無法廣泛應用於這類產品的質量檢測。

使用HELP系統對標準產品進行檢測，將在樣本庫陣列上顯示具有特徵性的點陣圖形。將檢測的中草藥、葡萄酒等生物樣本與相同設計的樣本庫陣列結合比較后，即可對樣本的真實性和質量作出迅速的判斷，是用來產品標準化建設的快速和重要的工具。

綜上所述，天馬藥業集團獨創的三大技術平臺：選擇性寡單體藥物開發技術平臺、提高口服藥物生物利用度技術平臺、和高度特異性的多肽分子藥物開發和臨床診斷檢測技術平臺，以及這些技術平臺所包含的專有技術，使得公司永遠站在新藥研究和開發的最前沿，牢牢地控制了市場的制高點，是天然藥物現代化生產的開創者和領導者，必將開創一個光輝燦爛的明天。

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